Ο Στέφανος Μάνος έθεσε για πρώτη φορά υποψηφιότητα για βουλευτής στη Β΄ Αθηνών το 1977 με τη Νέα Δημοκρατία, με την οποία και εξελέγη, ενώ στη συνέχεια ορίστηκε υφυπουργός Δημοσίων Έργων. Από τότε εκλεγόταν συνεχώς βουλευτής μέχρι και το 2007, πλην των εκλογικών αναμετρήσεων του 1985 και του Νοεμβρίου του 1989.
Το 1998 κατά τη διάρκεια της ψηφοφορίας της τροπολογίας για τις ΔΕΚΟ, που είχε φέρει ο υπουργός οικονομικών του ΠΑΣΟΚ, Γιάννος Παπαντωνίου, διαφώνησε με τον αρχηγό του κόμματος Κώστα Καραμανλή με αποτέλεσμα να παραπεμφθεί στο πειθαρχικό όργανο της Νέας Δημοκρατίας, το οποίο και τον διέγραψε.
Τον Απρίλιο του 1999 ίδρυσε το κόμμα των Φιλελευθέρων Αρχειοθετήθηκε 2010-04-09 στο Wayback Machine. με έμβλημα τον ταύρο, το οποίο κατήλθε αυτόνομα στις Ευρωεκλογές του Ιουνίου 1999, κερδίζοντας ποσοστό 1,62% των ψήφων. Στις Εθνικές Εκλογές του 2000 το κόμμα των Φιλελευθέρων συνεργάστηκε με τη Νέα Δημοκρατία και ο Μάνος εισήλθε στην Βουλή με το ψηφοδέλτιό της. Δύο χρόνια αργότερα ανέστειλε τη λειτουργία του κόμματος με βασική αιτιολογία την έλλειψη οικονομικών πόρων.
Το 2004 συμπεριλήφθηκε ως ανεξάρτητος στην τρίτη θέση του ψηφοδελτίου επικρατείας του ΠΑΣΟΚ. Ως βουλευτής επικρατείας κατέθεσε αρκετές φορές πρόταση κατάργησης του προνομίου των ΜΜΕ να διαθέτουν το 2% του τζίρου των επιχειρήσεών τους χωρίς έλεγχο και παραστατικά, ρύθμιση την οποία, κατά την παραδοχή του, είχε και ο ίδιος προσυπογράψει ως υπουργός Οικονομίας της ΝΔ. Η εν λόγω ρύθμιση τελικώς καταργήθηκε το 2009.
Κατά τη διάρκεια της πολιτικής του καριέρας ανέλαβε αρκετές κυβερνητικές θέσεις. Την περίοδο 1977 – 1980 διετέλεσε υφυπουργός Δημοσίων Έργων, θέση από την οποία αποχώρησε λόγω κατάργησής της (Ν.1032/1980), για ν’ αναλάβει το νεοσύστατο Υπουργείο Χωροταξίας, Οικισμού και Περιβάλλοντος και το Υπουργείο Βιομηχανίας και Ενέργειας (1980-81) στην κυβέρνηση Ράλλη. Στην κυβέρνηση του Κωνσταντίνου Μητσοτάκη ήταν ένας από τους πρώτους στην κλάση Υπουργούς. Αρχικά ανέλαβε το Υπουργείο Περιβάλλοντος, Χωροταξίας και Δημοσίων Έργων (1990-91), στη συνέχεια το Υπουργείο Εθνικής Οικονομίας (1992) και τελικά το Υπουργείο Οικονομικών (1992-93).[5][6] Επίσης έχει χρηματίσει αντιπρόεδρος του Συνδέσμου Αλευροβιομηχάνων Ελλάδος και έφορος του δ.σ. του ΣΕΒ.
